MYOPATHIES METABOLIQUES
LES LIPIDOSES
Cas clinique
•
1987
Monsieur L., 34 ans, cycliste amateur, sans
ATCD
Bilan annuel d’aptitude de son activité
physique dans le service des EFR du CHRU de Lille
Examen clinique normal
ECG normal
Cas clinique
Epreuve d’effort : VO2 max 57.9 ml/min/Kg
•
repos : 1,73 mmol/l
•
120 watts : 2,19 mmol/l
•
180 watts : 3,57 mmol/l
•
220 watts : 7,53 mmol/l
•
12ème minute de
récupération : 1,6 mmol/l.
Cas clinique
•
1988
Epreuve d’effort identique ; récupération
moins bonne : persistance d’une lactatémie à 2,91 mmol/l à la 12ème minute de
récupération
•
1989
Amélioration de la VO2 max
•
Puis perdu de vue
Cas clinique
•
1997
44 ans
Myalgies en fin de compétition
Récupération plus lente avec des épisodes
myalgiques persistant plusieurs jours après des courses longues
Un épisode d’urines rouges il y a 2 ans,
suite à une compétition, non exploré.
ECG : onde Q significative dans le
territoire inférieur
Cas clinique
Epreuve d’effort :
VO2
max 61.4 ml/min/Kg
ECG
: pas de signe d’ischémie
Echographie cardiaque, scintigraphie myocardique,
coronarographie normales
Epreuve d’effort métabolique : rapport L/P
élevé au maximum de l’effort (61) et en récupération (49)
Cas clinique
Biopsie musculaire : déficit enzymatique en
carnitine et en Carnitine Palmityltransférase 2 (CPT 2)
Conclusion :
* Déficit primaire en Carnitine et en CPT2 à
révélation tardive, exacerbé par la pratique sportive intensive
* Cardiopathie sous jacente probable révélée
par la présence d’une onde Q
Cas clinique
Traitement
•
Apport exogène de
L-carnitine (50-100 mg/Kg/j)
•
« apports AG à chaînes
longues
•
Privilégier la voie
métabolique du glucose (apports alimentaires) lors des efforts violents
MYOPATHIES METABOLIQUES
LES LIPIDOSES
QUELQUES RAPPELS
Acides gras (AG) = principal substrat
énergétique musculaire
-
au repos
-
lors de l’exercice prolongé
-
lors du jeûne
AG dans l’alimentation = AG à chaînes
longues (12 – 20 carbones)
L’oxydation
des AG comporte 5 étapes :
1. Hydrolyse des triglycérides par la
triglycéride lipase
2. Pénétration intracellulaire et transport
intracellulaire par des protéines transporteuses spécifiques de tissus (fatty
acid binding protein)
3. Activation cytoplasmique en Acyl-CoA par
une acyl-CoA synthétase
4. Pénétration intramitochondriale à l’aide
d’un système enzymatique comportant les carnitine palmityl transférase I et II,
une translocase et un transporteur, la L-carnitine.
NB : les AG à chaine moyenne C6-C12
pénètrent directement dans la mitochondrie sans emprunter ce système de
transfert dépendant de la carnitine.
5. â oxydation
intramitochondriale par le complexe acyl-CoA deshydrogénase, comportant 4
étapes qui produisent des molécules d’acyl-CoA, NADH, FADH
Expression
clinique des déficits d’oxydation des AG :
¨ atteinte hépatique avec hypoglycémie,
hyperammoniémie, défaut de synthèse des corps cétoniques, stéatose aiguë,
cytolyse, HMG
¨ signes musculaires de surcharge lipidique
: faiblesse musculaire, accès de crampes, myolyse aiguë, myoglobinurie
paroxystique
¨ atteinte cardiaque : cardiomyopathie
progressive hypokinétique dilatée ou hypertrophique, troubles du rythme
paroxystiques, collapsus et insuffisance cardiaque aiguë, mort subite
¨ signes cérébraux : coma, convulsions
Rôles de
la carnitine :
-
Transfert des AG à
chaîne longue dans la mitochondrie
-
Régulation de la
dégradation des AG (â oxydation mitochondriale)
-
Evacuation hors de la
mitochondrie des métabolites toxiques accumulés
Carnitine
Déficit en carnitine
Primaire (I) :
Déficit du transport actif de la carnitine
(vers le muscle, le cœur, les reins)
Transmission AR
‚ mutations : OCNT2 = transporteur de
cations organiques
¨ 1 forme infantile sévère
¨ 1 forme myopathique
Déficit en carnitine
Secondaire (II) :
-
Consommation excessive
de carnitine (évacuation des métabolites toxiques accumulés du fait de la
défaillance du catabolisme des AG (â oxydation) ou de
la chaine respiratoire
-
« synthèse : homocystinurie
-
Perte urinaire de
carnitine : cystinose
-
Acquis : cirrhose,
dénutrition, sepsis, grossesse, nutrition parentérale exclusive, hémodialyse,
traitement par valproate, traitement par zidovudine
Clinique
•
Déficit musculaire à
prédominance proximale +/- face, lentement progressif , hypotonie (I et II)
•
Intolérance à l’effort
(II)
•
+/- épisode
encéphalopathique avec atteinte hépatique (syndrome de Reye) => hypoglycémie
sans cétose
•
+/- atteinte myocardique
Diagnostic
•
CPK modérément augmentés
(en permanence)
•
« carnitine sérique
•
ª fraction estérifiée
de la carnitine sérique (II)
•
EMG : myopathie (I)
•
Biopsie musculaire :
surcharge lipidique à l’intérieur des fibres musculaires, « carnitine
musculaire
Traitement
•
Déficit primaire :
régime
pauvre en graisses
L-carnitine
(Lévocarnyl®) 2 à 4 g/jour
•
Déficit acquis :
L-carnitine 2-4 g/jours
•
Déficit secondaire :
L-carnitine + béflavine (vitamine B2)
Déficit en carnitine palmityltransférase I
(CPT I)
Révélation dans l’enfance :
•
Forme hépatique
•
Forme musculaire :
crampes à l’effort, myoglobinémie
Déficit en carnitine palmityltrasférase II
(CPT II)
•
CPT II = enzyme
ubiquitaire localisée au niveau de la membrane interne de la mitochondrie
•
Transmission AR
•
Gène localisé sur
chromosome 1p32
•
25 mutations connues
•
60 % = substitution
Ser113 Leu
•
Premier cas rapporté en
1973 par DiMauro
(« activité CPT II chez des patients
insuffisants rénaux chroniques avec hyperparathyroidie secondaire)
Clinique
•
Forme
hépato-cardio-musculaire infantile sévère
•
Révélation à
l’adolescence ou chez l’adulte jeune
(‰>Š)
-
myalgies d’effort, faiblesse musculaire
-
myolyse à répétition déclenchées par le jeûne, l’exercice prolongé, le froid,
l’infection, l’acide valproique
- insuffisance
rénale aiguë dans 25 % des cas
Diagnostic
•
ªª CPK après effort
+/- myoglobinurie +/- insuffisance rénale
•
CPK normales ou
modérement élevées entre les épisodes
•
Carnitine sérique
normale
•
Épreuve de jeûne :
élévation normale des cétones
•
Elévation normale des
lactates au cours du test d’effort en ischémie
•
EMG normal ou non spécifique
•
Etude des acylcarnitine
en spectrométrie :
ª ratio
(palmitylcarnitine C16 + oléylcarnitine C18)
/ acetylcarnitine C2
Diagnostic
•
Biopsie musculaire :
histologie
: normale ou surcharge lipidique discrète
enzymologie
: « activité CPT II
•
« activité CPT II au
niveau des fibroblastes, des lymphocytes
•
Etude génétique
moléculaire
Traitement
•
Régime riche en hydrates
de carbone
•
Utilisation d’huiles
riches en AG à chaînes moyennes (dont l’incorporation est normale)
•
Elimination de
l’alimentation des AG à chaînes longues
•
Eviter circonstances
déclenchantes : jeûne, cure d’amaigrissement, effort prolongé
•
Glucose IV améliore la
tolérance à l’exercice
Déficit en carnitine-acylcarnitine
transférase
•
Enzyme de la membrane
mitochondriale
•
Transmission AR ; gène
localisé sur le chromosome 3p21
•
Début dans l’enfance
¨
encéphalopathie, cardiopathie, déficit musculaire
¨
hypoglycémie, hypocétonémie, hyperamoniémie
•
Traitement : nutrition
entérale, hypercalorique, pauvre en AG à chaînes longues
Déficit en VLCAD (Very Long Chain AcylCoA
Dehydrogenase)
•
VLCAD :
-
protéine située sur la membrane mitochondriale interne
-
premier pas de la â oxydation
-
présente au niveau du cœur, des muscles, du foie
•
Transmission AR
¨ forme infantile sévère : encéphalopathie,
hypoglycémie, cardiomyopathie hypertrophique
¨ forme hépatique : hypoglycémie
hypocétonique
¨ forme myopathique de l’adolescent et de
l’adulte jeune
Clinique
•
Myalgies déclenchées par
l’exercice et le jeûne
•
Douleurs musculaires
intenses
•
Rhabdomyolyse
•
+/- hypoglycémie, HMG,
cardiomyopathie
Diagnostic
•
ª CPK récurrente à
l’effort
•
CPK normales entre les
crises
•
Carnitine plasmatique
normale
•
Faible cétose de jeûne
•
Etude des acylcarnitine
en spectrométrie :
ª
C14 acylcarnitine
•
Biopsie musculaire :
normale entre les crises
•
Etude de la VLCAD sur
fibroblaste :
-
« quantitative des VLCAD
-
« activité de la VLCAD
Traitement
?
Déficit en SCAD (Short Chain AcylCoA
dehydrogenase)
•
SCAD hydrolyse les AG en
C4-C6
•
Transmission AR ; gène
localisé sur le chromosome 12q22-qter
¨ forme infantile : - retard mental,
hypotonie, faiblesse
musculaire
- acidose métabolique, excrétion
d’acide éthylmalonique
¨ forme
de l’adolescent et de l’adulte
•
Myopathie lipidique de
surcharge
•
Parfois associée à une
ophtalmoplégie, à une muticore disease
•
Déficit en SCAD sur la
biopsie musculaire
Déficit en SCHAD (Short Chain
L-3-HydroxyAcylCoA Dehydrogenase
•
SCHAD : enzyme de la â oxydation
•
Transmission AR ; gène
situé sur le chromosome 4q22-q16
•
Début dans l’enfance :
rhabdomyolyse récurrente
•
+/- encéphalopathie
métabolique, hypoglycémie hypocétonique
•
Déficit musculaire en
SCHAD
Déficit multiple en acylCoA dehydrogenase
•
Lié à un déficit en
flavoprotéine (ETF = Electron Transfer Flavoprotein et ETF dehyrogenase)
•
ETF : transporteur
d’électrons à la chaîne respiratoire
•
Transmission AR ; gène
situé sur le chromosome 15q23-q25
¨ forme infantile: malformations, syndrome
de Reye, hypoglycémie, myocardiopathie, dyskinésies
¨ forme
de l’adulte
•
Début vers 30-40 ans
•
Myopathie proximale
d’évolution subaiguë sur plusieurs mois
•
Déficit musculaire
parfois sévère
•
+/- myalgies
•
ª CPK
•
EMG : tracé myopathique
•
Biopsie musculaire :
-
myopathie vacuolaire traduisant une surcharge lipidique
-
taux de carnitine abaissée
-
réduction de l’activité catalytique du complexe mitochondrial I
•
Traitement
Riboflavine
100 mg/jour +/- L-carnitine
+/-
corticoides
Déficit en MAD (myoadénylate désaminase)
Forme héréditaire
•
Transmission AR ; gène
situé sur le chromosome 1p21-p13
•
3 mutations sont
associées au associées au déficit en MAD :
-
C34T / T143C : présente chez 1-2 % de la population à l’état homozygote, et
chez 10-20 % à l’état hétérozygote
-
G468T
-
R338W et R425H
•
MAD = isoenzyme
musculaire de l’AMP désaminase qui catalyse la désamination de l’AMP en IMP
•
Rôles :
-
intervient dans le métabolisme énergétique de la cellule
-
rôle important dans le cycle des purines
Clinique
•
Déficit en MAD souvent
asymptomatique
•
Révélation dans
l’enfance, à l’adolescence ou à l’âge adulte (‰=Š)
•
Symptomatique quand l’activité
résiduelle < 2 %
¨
rhabdomyolyse
¨
myalgies d’effort (jambes et mains), crampes
¨
fatigabilité musculaire
Diagnostic
•
CPK normales ou
légèrement ª
•
EMG normal
•
Test d’effort en
ischémie :
-
élévation normale des lactates à l’effort
-absence
d’élévation de l’ammoniaque
•
Biopsie musculaire :
-
morphologie normale
-
histochimie : absence de coloration au niveau de toutes les fibres musculaires
-
enzymologie : activité de la MAD effondrée
•
Etude génétique
Traitement
•
D ribose 4g avant
effort, à répéter si effort prolongé
•
+/- L carnitine
Forme
acquise
Coexistence d’un déficit en MAD avec
d’autres maladies neuromusculaires ou métaboliques : polymyosite, sclérodermie,
diabète, dysthyroidie
La MAD n’intéresse pas que les internistes
•
Loh et coll.
(Circulation 1999) ont montré un effet protecteur individuel de la mutation
C34T du gène de la MAD vis-à-vis de l’insuffisance cardiaque