GLYCOGENOSES MUSCULAIRES
GLYCOGENOSES MUSCULAIRES
- type II = déficit en maltase acide lysosomale (maladie de
Pompe)
- type V = déficit en phosphorylase musculaire (maladie de
McArdle)
- type VII = déficit en phosphofructokinase (maladie de Tarui)
- type VIII = déficit en phosphorylase kinase
GLYCOGENOSES MUSCULAIRES
OBSERVATION (1)
Patiente de 35 ans
Novembre 1998 = myalgies
intermittentes, fatigabilité à l’effort avec réduction des activités
quotidiennes
CPK =1180 U/l
EMG normal
Biopsie musculaire normale
(deltoide)
Février 1999 =introduction
corticothérapie avec réponse clinique initiale
Vue en mai 1999 dans le
service =simple fatigabilité lors des efforts
CPK =4763 U/l à corticorésistance
intensification thérapeutique : bolus mensuel de solumédrol 1 g
pendant 3 mois + imurel 100 mg/j
OBSERVATION (2)
Pas de déficit musculaire
Fluctuation importante des
taux de CPK sans concordance clinique pendant les bolus de SMD avec valeurs de
CPK atteignant 10400 U/l
Devant myolyse persistante
(CPK oscillent entre 473 et 1200U/l) après 3 bolus de SMD, switch imurel pour
méthotrexate 30m IV/semaine
Lors du 5ème bolus de SMD,
réapparition myolyse avec CPK à 9500 U/l sans répercussions cliniques = arrêt
méthotrexate
Septembre 1999 = reprise
des investigations
La patiente signale une
récupération musculaire à l’arrêt de l’effort
Ne reçoit plus aucun
traitement => pas d’aggravation clinique
OBSERVATION (3)
Symptomatologie de
faiblesse musculaire d’effort, sans crampes, sans déficit musculaire, sans
fasciculations avec phénomène de second souffle
EFR d’effort =pas
d’élévation des lactates à l’effort, augmentation des CPK à l’effort
Dosages complémentaires sur
le muscle = déficit complet en phosphorylase musculaire
Pas de déficit en maltase
acide
Prescription de levocarnil
+ éducation du patient à adapter son effort
A 3 ans: poursuit de façon
intermittente le levocarnil
arrive à gérer son activité physique, fait du ski
MALADIE DE MC ARDLE (1)
MALADIE DE MC ARDLE (2)
Glycogénose de type V
Début à l’adolescence mais
formes de l’adulte ne sont pas rares
Intolérance musculaire à
l’effort au premier plan = fatigabilité puis tension musculaire puis crampes
Essoufflement à l’effort
Symptômes apparaissent au
début de l’effort
Phénomène de second souffle
Risque = myoglobinurie
secondaire à la nécrose musculaire avec toxicité tubulaire puis insuffisance
rénale aigue (jusqu’à 25% des cas)
Examen clinique normal au
repos
Evolution à long terme =
déficit proximal permanent (1 cas sur 3 )
MALADIE DE MC ARDLE (3)
Physiopathologie:
Déficit en myophosphorylase
= enzyme de la glycogénolyse libérant le glucose-1-phosphate
Second souffle expliqué par
le relais métabolique pris par la béta-oxydation
Maladie autosomique
récessive
Prédominance masculine
Gène sur le chromosome 11
Pas de corrélation
génotype-phénotype
MALADIE DE MC ARDLE (4)
Eléments
diagnostiques:
- glycémie normale
- pas d’élévation du lactate veineux lors du test à l’effort
sous ischémie:
( idem dans glycogénoses de type 3 et de type 7)
- CPK normales ou peu élevées au repos, augmentation dans les
heures suivant l’exercice
- EMG : en faveur processus myopathique si déficit
musculaire permanent . Silence
électrique lors de la contracture sous ischémie.
- pas de baisse du pH en spectroscopie au P31
MALADIE DE MC ARDLE (5)
MALADIE DE MC ARDLE (6)
Biopsie musculaire:
- accumulation matériel PAS+ dans espaces sous sarcolemniques
+/- secteur intermyofibrillaire
- déficit phosphorylase musculaire dans fibres musculaires (reste
présente dans les parois vasculaires et les fibres en voie de régénération)
- atrophie modérée des fibres de type 2
( des formes de maladie de
McArdle avec infiltrat inflammatoire ont été décrites)
MALADIE DE MC ARDLE (7)
Vacuoles
sous-sarcolemniques
MALADIE DE MC ARDLE (8)
Coloration PAS
MALADIE DE MC ARDLE (9)
Marquage normal de la
phosphorylase
Absence de marquage de la
phosphorylase
MALADIE DE MC ARDLE (10)
TRAITEMENT:
Idéal = remplacement de
l’enzyme déficiente
Le remplacement du gène en
utilisant un vecteur adénoviral a connu quelques succés sur un modèle ovin de
déficit en myophosphorylase
Un essai chez l’homme est à
l’étude
- éviter les exercices violents
- faire de l’exercice régulièrement, de façon modérée après un
« warm-up » de 10-15 minutes
- règles diététiques globalement décevantes mais un régime riche
en protéines semble bénéfique; un apport d’hydrates de carbone avant l’exercice
peut également être intéressant
MALADIE DE MC ARDLE (11)
- supplémentation en vitamine B6 recommandée sur le postulat
qu’existe un déficit secondaire en pyridoxine ( la vit.B6 est liée de façon
covalente à la phosphorylase à 80% dans le muscle)
=> le bénéfice clinique reste cependant à confirmer
- intérêt de la créatine = étude contrôlée vs placebo
amélioration significative de l’adaptation à l’effort,
tendance à la réduction des symptômes musculaires mais persistance myolyse à
une posologie de 60mg/kg/j
données non confirmées à 150mg/kg/j avec même aggravation
clinique à l’effort
OBSERVATION (1)
Patient de 42 ans sans ATCD
Début 1998 =myalgies
diffuses prédominant à la ceinture pelvienne et aux cuisses + faiblesse
musculaire prédominant sur les psoas, céphalées postérieures épisodiques,
acrosyndrome pieds, amaigrissement 6kg
Signe du tabouret positif
Testing 77/88, échelle
fonctionnelle 59/75
Palpation musculaire
modérément douloureuse
Pas de myotonie ni de
fasciculations
CPK = 40 U/l, aldolase = 4,7 U/l
Pas de syndrome
inflammatoire, pas de stigmates d’auto-immunité, sérologies virales négatives
sauf pour les sérotypes B4 et B5 de coxsackie, pas de dysthyroidie
OBSERVATION (2)
EMG = syndrome myogène
Biopsie musculaire
(quadriceps) =
- quelques fibres atrophiques (surtout fibres de type 2)
- pas de nécrose ni de régénération
- pas d’infiltrat inflammatoire, pas de vasculite
- PAS = charge glycogénique hétérogène, pas de vacuolisation
- pas de surcharge lipidique ni de fibres rouges
déchiquetées, pas d’inclusions
IRM musculaire normale
OBSERVATION (3)
Suspicion de polymyosite
=>
corticothérapie 1mg/kg/j
3 bolus 1g solumédrol
puis introduction imurel 100mg/j et majoration cortico.
1,5mg/kg/j
3 nouveaux bolus 1g solumédrol
puis IVIg 2g/kg = 4 cures
Symptomatologie de
fausses-routes => manométrie oesophagienne
SIO: pression de repos et relaxation normale, pas d’anomalie
cinétique 2/3 inf. corps œsophage, anomalie cinétique 1/3 sup. corps œsophage
avec ondes mal propagées et de faible amplitude
ondes pharyngées hypotoniques et parfois polyphasiques
OBSERVATION (4)
2ème biopsie musculaire
(deltoide)= pas de nouvel élément
Nouvel EMG = anomalies
myositiques très modérées de topographie proximale, non évolutif
Devant l’absence
d’amélioration clinique de cette PM réfractaire, sont réalisés des dosages
complémentaires sur la biopsie musculaire
=> déficit en phosphofructo-kinase (maladie de Tarui)
(mars 99)
Introduction levocarnil +
vastarel
À 4 ans = apparition
fatigabilité musculaire aux MS, déficit prédominant au MIG (orthèse), périmètre
de marche = 300m , réeducation poursuivie, pas de complications respiratoires
MALADIE DE TARUI (1)
Glycogénose de type VII
Déficit en phosphofructokinase
Tableau clinique voisin de
celui de la maladie de McArdle mais jamais de second souffle
Caractéristique = association à une anémie
hémolytique car le déficit en PFK est exprimé dans les réticulocytes
également
à ictère peu important,
hyperréticulocytose, hyperbilirubinémie, hyperplasie erythroïde de la moelle
osseuse
Hyperuricémie
quasi-constante
Transmission autosomique
récessive – locus = chromosome 12
Prédominance masculine
Déficit enzymatique sur le
muscle et sur le globule rouge
MALADIE DE TARUI (2)
MALADIE DE POMPE (1)
Glycogénose de type II,
maladie lysosomale
Déficit en maltase acide
Transmission autosomique
récessive, locus 17q23
Faiblesse musculaire
progressive au 1er plan puis atteinte cardiaque
Formes cliniques =
- infantile (véritable maladie de pompe)
début avant 3 mois, décés avant 2 ans, hypotonie,
cardiomyopathie, hépatomégalie, activité enzymatique résiduelle <1%
- juvénile : début avant 10 ans, myopathie +/-
hépatomégalie, activité enzymatique résiduelle 2 à 6%
- adulte : début après 20 ans, myopathie, activité
enzymatique résiduelle 7 à 23%
MALADIE DE POMPE (2)
Série de 21 patients
(12F.,9H.), âge moyen 46,1 ans (7-68), 4 cas familiaux (d’après Laforêt, presentation
printemps de la médecine interne à Lille le 19/03/02)
Critères diagnostiques =
déficit en maltase acide leucocytaire : 20 cas
déficit en maltase acide
musculaire : 1 cas
Symptômes initiaux =
- faiblesse musculaire proximale des MI (60%)
- faiblesse musculaire MI + ins. respiratoire (25%)
- insuffisance respiratoire aigüe (10%)
- symptômes musculaires non spécifiques dans l’enfance (75%)
- élévation isolée CPK
(5%)
MALADIE DE POMPE (3)
Evolution à 14 ans (5-29)
- atteinte ceinture pelvienne et muscles axiaux = 95%
(fauteuil roulant = 19%)
- atteinte ceinture scapulaire (souvent modérée) = 95%
- capacité vitale<60% = 45%, assistance respiratoire = 25%
Biopsie musculaire (17/21)=
- myopathie vacuolaire avec surcharge en glycogène sur le PAS =
70%
- anomalies non spécifiques ou biopsie normale = 30%
Les anomalies prédominent au niveau du quadriceps
MALADIE DE POMPE (4)
Myopathie vacuolaire
MALADIE DE POMPE (5)
Déficit enzymatique
nécessaire pour confirmer le diagnostic
à dosage de l’activité enzymatique sur
fibroblaste ou sur le muscle
à dosage de l’activité enymatique
leucocytaire possible
Etude moléculaire = importante hétérogénéité génétique
pas de corrélation génotype –
phénotype chez l’adulte
MALADIE DE POMPE (6)
Prise en charge
thérapeutique :
- dépistage et surveillance de l’atteinte diaphragmatique (EFR,
polysomnographie)
- kinésithérapie, compensation des déficiences musculaires
- régime hyperprotidique ?
- thérapie génique : transfert du gène par adénovirus
correction du déficit complet chez la souris
- enzymothérapie sustitutive : études phase I/II formes
infantiles avec amélioration de la survie, de la fonction cardiaque et de la
faiblesse musculaire chez 7 enfants
AUTRES GLYCOGENOSES
Avec déficit
musculaire permanent
- type III = déficit en enzyme débranchante (maladie de
Cori-Forbes)
- type IV = déficit en enzyme branchante (maladie d’Andersen)
Avec intolérance à
l’effort
- type VIII = déficit en phosphorylase b kinase
- type XII = déficit en aldolase a
- type IX = déficit en phosphoglycerate kinase (à lié à l’X)
- type XI = déficit en LDH
- déficit en phosphoglycerate mutase
OBSERVATION (1)
Patiente née en 1972 sans
ATCD personnels ni familiaux
Consulte en 1996 pour une
symptomatologie évoluant depuis 1992 à type de déficit musculaire des ceintures
CPK = 1411 U/l
EMG = tracé myogène
Biopsie musculaire =
- faisceaux constitués de fibres de calibre irréguliers
- nombreuses fibres comportant des centralisations et de très
rares segmentations
- présence de quelques foyers de nécrose-régénération, d’un
infiltrat focal mononuclée lymphocytaire et macrophagique
- pas d’infarctus fasciculaire, d’atrophie péri-fasciculaire
- pas de vasculite, pas d’inclusions, pas de fibres rouges
déchiquetées
- ME = endomysium élargi par un infiltrat inflammatoire
mononuclée
OBSERVATION (2)
Suspicion de polymyosite =
3 bolus de solumédrol, corticothérapie orale 0,5 mg/kg/j
puis IVIg 2g/kg/mois (1 an) et majoration corticothérapie orale
Pas de réponse clinique ni
biologique à 1 an (CPK 1310U/l)
à introduction néoral remplacé 3 mois
après par méthotrexate 30mg/s
Début 1998 : CPK = 778 U/l
IRM musculaire = hypersignaux diffus T2
ceinture pelvienne (grands fessiers, quadriceps) et involution graisseuse
importante (petits fessiers, moyens fessiers, abducteurs de cuisse)
OBSERVATION (3)
Stabilité initiale clinique
et biologique (CPK 500 U/l) sous méthotrexate
Juillet 99 = réevolutivité
biologique (CPK 1000 U/l)
à imurel 100mg/j remplace méthotrexate
puis association des deux
IRM musculaire = pas
d’hypersignaux T2, involution graisseuse de la quasi-totalité des masses
musculaires à prédominance antérieure
2000 = la patiente
interrompt tout traitement sans aggravation du déficit musculaire ni myalgies
Début 2001 = CPK à 1267
U/l, IRM musculaire inchangée
à 6 cures d’IVIg
2002 = 4 cures de remicade
mais persistance déficit musculaire ceintures , CPK à
800U/l
OBSERVATION (4)
Immunomarquages sur biopsie
musculaire =
- éléments inflammatoires endomysiaux = macrophages CD68+ et
lymphocytes T
- marquage des foyers de nécrose par l’Ac anti HLA1
- marquages normaux pour Ac anti-dystrophine II, anti alpha et
gamma sarcoglycans
- Ac anti beta sarcoglycan = marquage diminué, hétérogène,
absent d’une partie du sarcolemne des fibres musculaires
OBSERVATION (5)
Nouvelle biopsie musculaire
en 2002=
- aspect de dystrophie musculaire avec fibrose endomysiale
diffuse, nombreuses centralisations, fibres de taille variable, quelques fibres
segmentées, tissu fibro-adipeux
- pas de vasculite, pas d’infiltrat inflammatoire, pas
d’inclusions, pas de fibres rouges déchiquetées
- histoenzymologie = atrophie fibres de type II
hétérogénéité des fibres de
type I
lobulations du réseau intermyofibrillaire
- immunomarquages = réactivité normale vis-à-vis des Ac anti
sarcoglycans, anti mérosine, dysferlin et lamine A/C
- western-blot = beta sarcoglycan normal mais étude de la
calpaïne montre une absence totale d’expression de cette protéine suggérant une
calpaïnopathie.
- diagnostic génétique en attente
CALPAÏNOPATHIES
PHYSIOPATHOLOGIE
Calpaïne = enzymes
protéolytiques calcium-dépendantes
Seule la calpaïne 3(=p94)
est spécifique du muscle
Rôle physiologique
incomplètement connu, pourrait être impliquée dans l’apoptose
Localisation
nucléocytoplasmique
La titine, protéine de
l’appareil contractile serait liée à la calpaïne
Transmission autosomique
récessive
Gène codant = CANP3 – 24
exons – 45 Kb – chromosome 15q
Grande diversité
mutationnelle (>100 mutations décrites)
Surtout mutations stop,
sinon mutations faux-sens
Quelques mutations
récurrentes dans isolats géographiques (Réunion, province basque du Guipuzcoa,
population Amish aux E-U…)
CLINIQUE
Début des signes entre 10
et 15 ans
Déficit musculaire des
ceintures lentement progressif, symétrique, à prédominance proximale puis
marche dandinante
Perte de la marche entre 20
et 30 ans. Statique rachidienne conservée.
Initialement, atteinte
sélective (grands fessiers, adducteurs de cuisse, puis moyens fessiers, psoas
et ischio-jambiers) contrastant avec relative préservation du quadriceps
évocateur du diagnostic
à intérêt imagerie musculaire à un
stade précoce de la maladie
Atteinte scapulaire
apparaît secondairement
Jamais d’atteinte
cardio-respiratoire
Pas d’atteinte de la face,
pas de macroglossie, pas de pseudohypertrophie des mollets, pas de retard
mental
PARACLINIQUE (1)
Enzymes musculaire = très augmentées au début de la
maladie puis décroissent par la suite
EMG (non indispensable au diagnostic) =
tracé myopathique
IRM musculaire = intéressante au stade de début
pour mettre en évidence la sélectivité de l’atteinte musculaire
Biopsie musculaire = en faveur d’une dystrophie
musculaire
- variations de taille des fibres
- noyaux volontiers internalisés
- foyers de nécrose-régénération
- la présence de fibres anormalement lobulées n’est pas
spécifique mais peut faire évoquer le diagnostic si elles sont très nombreuses
PARACLINIQUE (2)
PARACLINIQUE (3)
Les études
immunocytochimiques sur coupes musculaires révélent la présence normale de la
dystrophine et des sarcoglycanes
Les marquages in situ ne
sont pas encore très fiables pour la calpaïne
Seul le western-blot
permet actuellement de s’assurer de l’absence de la protéine (mais risque de
quelques faux positifs)
Les études génétiques
sont les seules à apporter le diagnostic de certitude
LGMD
Les calpaïnopathies appartiennent
au groupe des LGMD (=limb-girdle muscular dystrophy)
Classification proposée en
1995 par l’European Neuromuscular Center en fonction du mode de transmission
génétique mais grande hétérogénéité clinique avec différents phénotypes:
-
LGMD = ceintures
- BMD = Becker
- DMD =
Duchenne
- EMD = Emery-Dreifuss
LGMD RECESSIVE
LGMD DOMINANTE
EN PRATIQUE (1)
- interpéter un dosage de CPK en tenant compte de l’activité
physique du patient
- garder à l’esprit que toute corticothérapie peut avoir
initialement un effet bénéfique sur la fibre musculaire, dans de nombreuses
situations cliniques même en l’absence de myopathie inflammatoire
- la résistance au traitement doit faire remettre le diagnostic
initial en question
- une atteinte de la musculature pharyngée ne doit pas faire
écarter une myopathie métabolique
- intérêt études histo-chimiques et immuno-enzymatiques
systématiques sur tout prélèvement musculaire
- interactivité multidisciplinaire entre le clinicien, le
pathologiste et le biologiste nécessaire
- afin de ne pas retarder une prise en charge spécifique (conseils
par rapport à l’effort, réeducation, remplacement enzymatique, thérapie génique
?)
- intérêt révision critères de Bohan et Peter ?
EN PRATIQUE (2)
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