Identification
de la substance :
Agent
alkylant de la famille des moutardes azotées
2-[bis(2-chloroéthyl)amino]tétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine2-oxyde
Nom
commercial :ENDOXAN
Posologie
et mode d’administration :
Forme
parentérale :100mg , 500mg , 1000mg
- IV et IM
NB :
·posologies + faibles en médecine interne
·Orale : 2 à 3mg/kg/j
·IV : 0.5 à 0.7 g/m2 /2
à 6 semaines – bolus
dose mensuelle 2 à 4 moins
importante => ¯ toxicité
Mécanisme
d’action :
-CP :
agent antinéoplasique :
CP inactif par lui-même.
Activation au niveau du foie en métabolites
actifs : agents alkylants
=>interaction directe avec ADN en formant des liaisons covalentes avec
les substrats nucléophiles par leurs radicaux
alcoylés
=>modification chimiques et enzymatiques
de l’ADN et formation de ponts
alcoylés intrabrins ou interbrins
=>inhibitions de la transcription et de la
réplication ADN
=>effet cytostatique par blocage de
mitose=>destruction cellulaire
Action prépondérante sur cellules en synthèse
ADN
-CP :
immunosuppresseur :
déprime la prolifération lymphocytaire
=>action sur immunité à médiation
cellulaire (lymphocytes T) et humorale
(lymphocytes B)
=>déprime la fonction des lymphocytes T
CD4 et T CD8 et la production d’Ac
Pharmacocinétique :
Absorption :
Bonne
résorption par le tube digestif.
Biodisponibilité
voie orale : 74 à 97/
Taux
plasmatique max per os : en 1 h
IV : en 2 à 3 h
Répartition :
Accumulation
dans les tissus néoplasiques
Fixation
du produit intact aux protéines plasmatiques : 12 à 14/
Ses
métabolites actifs : 52 à 60/
Passe
dans le lait et barrière placentaire
Franchit
barrière hématoencéphalique - Concentration LCR=1/10 plasm
Demi-vie :
6 h
30
Insuffisance
rénale ou hépatique : demi-vie du CP => suppression médullaire
concentration plasm des
métabolites actifs si insuffisance rénale sévère
Métabolisme :
=>formation ·d’une moutarde
phosphoramidée active (principal métab actif)
·d‘acroléine (métabolite urotoxique)
Elimination :
·voie rénale :clearance
de 11ml/mn –élimination essentiellement urinaire en 24h
·voie fécale : faible
·sueur
·poumon : < à 2/ de
la dose
·dialyse : Cl de
dialyse : 104ml/mn
Effets
indésirables fréquents (> 10/) :
Alopécie :
30/
des cas – réversible qq mois après arrêt du ttt
CAT :
casque réfrigéré pendant les perfusions
Fortes
doses surtout
Neutropénie :
CAT :
NFS , si hyperthermie : hospitalisation
IV :
adaptation des doses pour que leucocytes > à 2000/mm3
Per
os : leucocytes > à 3000/mm3
Arrêt
spontané dans les jours suivant l’arrêt du ttt
Lymphopénie :
Quasi
constante quand immunosuppression établie (qq semaines de ttt)
Durée
variable - peut persister après fin du
ttt
CAT :
surveillance mensuelle des lymphocytes
lc < 500/mm3 =>
surveillance des lc CD4
lc CD4 < 200/mm3 =>
prophylaxie contre le pneumocystis
Trombopénie
et anémie :(plus rare)
Troubles
digestifs :
· Nausées ,
vomissements : peu émétisant per os ;
IV :
EI dans 30 à 60/ pour dose < 1gr , 60 à 90/ pour dose > 1gr
CAT :
antiémétiques
·Toxicité muqueuse pour
fortes doses
CAT :
bains de bouche , FUNGIZONE per os
·Anorexie : fréquent
·Diarrhées : rare
Toxicité
médullaire :
Dose
dépendante
Toxicité
vésicale :
2 à
50/ des cas par toxicité de l’acroléine sur muqueuse urothéliale
Plus
fréquente (50/) si ttt journalier ( exposition à l’acroléine)
·Hématurie : plus
fréquent - pronostic vital si massive - m ou M
·Cystite : 25/ des
patients
25/
à cystite chronique
·Cancer de la vessie :
très rare
cystite chr à parfois fibrose vésicale à 3 à 5/ de dégénérescence
·Cystite hémorragique :
début
5 à 10 jours après ttt – peut persister 10 à 12 jours
parfois
apparition retardée
·CAT : surveillance /
bandelette urinaire
¯ exposition de
l’acroléine :
*per os : une prise le
matin à distance du petit déjeuner + boisson abondante + miction avant le
coucher
*bolus IV : le matin + hydratation
IV et per os abondante + miction avant le coucher et durant la nuit
*Uromitexan : MESNA :
bloque la production d’acroléine et forme des complexes stables avec les
métabolites (300 mg IV)
·si hémorragie massive :
arrêt ENDOXAN + cystoscopie
Aménorrhée :
20
à 66/ des cas
du risque chez femme >25
ans et pour doses élevées
CAT :
conservation d’ovocytes à l’étude ?
Injections de LHRH
Azoospermie :
60/
des cas après 6 mois de ttt
survient
même quand ttt donné avant puberté
CAT :
conservation de sperme
Stérilité
masculine : souvent définitive
Atrophie
testiculaire :si ttt prolongé
Infections
de l’immunodéprimé.
Effets
indésirables rares ( < à 10/ des cas) :
Effets
parasympathomimétiques :congestion nasale , rhinite
Ophtalmologique :flou visuel ,
blépharoconjonctivite , larmoiement
Intoxication
par l’eau , type SIADH like :
Favorise
les cystites hémorragiques
Par
libération massive de polypeptides ADH-like
Cardiotoxicité :
Allongement
du QT (valeur prédictive pour insuffisance cardiaque)
Myocardiopathie - Insuffisance cardiaque congestive
Possibilité
de nécrose myocardique pour des doses
Favorisé
par préexistence d’une insuffisance cardiaque , par ttt / anthracyclines et par
âge > à 50 ans
CAT :
ttt symptomatique ; ¯ des doses ; arrêt du
ttt ; ECG avant cure ;
surveillance du poids
Myélodysplasies :dans 2/ des cas
Cancers
secondaires :
fonction dose et durée ; quand > à 7 ans de ttt
Cancer
de la vessie : risque * / 33
Existe
des cancers des voies urinaires et des sarcomes
Hémopathies :
risque de lymphome * / 11
fréquence de leucémie
< 1/ (posologie et ttt prolongé)
Effets
indésirables exceptionnels : moins de 1/ :
Hépatotoxicité :
Cytolyse
, cholestase (bilirubine conjuguée),
ictère ,
Hépatite
cytolytique : toxicité indépendante de la dose ,
habituellement réversible ,
hépatites
fulminantes existent
Diminution
du taux de prothrombine
Cutané :
Pulmonaire :
·Pneumonie
interstitielles : précoce dans ttt ou tardif (jusqu’à plusieurs années
après exposition)
favorisant :radiothérapie ,
busulfan , carmustine
·Fibrose pulmonaire
·Bronchiolite oblitérante
Anaphylaxie :
Tératogénicité :anomalies digitales
Digestif :colite hémorragique , colite
ulcérée , pancréatite hémorragique
Diabète :
Un
cas de diabète de type I , d’installation brutale à la suite d’une 3e
cure et d’origine auto-immune
Effets
indésirables à confirmer :
Erythème
palmo-plantaire , porphyrie cutanée tardive , vascularite cutanée ,
Syndrome
d’érythrodysesthésie , BAV complet , myopie
CP
et grossesse :
Prématurité
, embryo et foetopathie , mort fœtale
Contre-indications :
Allergie
Grossesse
/ allaitement
Cystite
hémorragique préexistante
Infection
non contrôlées
Précautions
d’emploi :
Contraception
pendant le ttt et 3 mois après l’arrêt
Prudence
dans insuffisance rénale ou hépatique
Rechercher
et contrôler les infections
Bibliographie :
1-1
:Carette S , Klippel JK , Decker JL et coll . Controlled studies of oral immunosuppressive drugs in lupus néphritis.A
long-term follow-up . Ann Intern Med , 1983 , 99:1-8
1-2
Lioté
F . Traitement de la vascularite rhumatoïde . Rev Rhum (Suppl Pédagogique) ,
1997 , 64 : 225 SP-231SP
1-3
Al Janadi M , Smith CD , Karsh J . Cyclophosphamide treatment of interstitial pulmonary fibrosis in
polymyositis/dermatomyositis . J Rheummatol , 1989 , 16: 1592-1596
1-4
Akesson A , Scheja A , Lundin A et coll .
Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with
cyclophosphamide . Arthritis Rheum ,1994 , 37 : 729-735
1-5
Le
Thi Huong D , Fain O , Wechsler B et coll . Intérêt des bolus de
cyclophosphamide dans la maladie de Behcet. Presse Med , 1990
10 :1355-1358
1-6
Thi
Huong Du L , Vidailhet MJ , Wechsler B et coll . Intérêt des bolus de
cyclophosphamide dans les maladies systémiques graves . Résultats préliminaires
. Presse Med , 1998 17 :524-527
1-7
Le
Thi Huong D , Papo T , Piette JC et coll . Monthly
intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Wegener’s granulomatosis . Clin Exp Rheumatol , 1996,
14:9-16
1-8
Guillevin
L , Lhote F , Cohen P et coll . Corticosteroids plus pulse
cyclophosphamide and plasma exchanges versus corticosteroids plus pulse
cyclophosphamide alone in the treatment of polyarteritis nodosa and
Churg-Strauss syndrome patients with factors predicting poor prognosis . A
prospective , randomized trial in sixty-two patients . Arthritis Rheum , 1995 ,
38: 1638-1645